Parkinson: ringiovanire e rigenerare il cervello dei topi tramite cellule staminali

Durante il processo di invecchiamento cerebrale, uno tra i più potenti fattori di rischio per la malattia di Parkinson (MP), anche cellule del cervello non neuronali quali astrociti e la microglia - entrambi noti per svolgere un ruolo di primo piano nella patologia neurodegenerativa -, subiscono importanti modificazioni che ne riducono le loro proprietà “benefiche”, esaltandone invece le proprietà “distruttive”, nei confronti dei vulnerabili neuroni mesencefalici.

Uno studio coordinato dalla prof.ssa Bianca Marchetti, associato di Farmacologia nel  dipartimento di Scienze Biomediche e Biotecnologiche (BIOMETEC) dell’Università di Catania, dimostra la possibilità di “ringiovanire” il cervello con MP e stimolare la plasticità neuronale del cervello senescente in roditori da laboratorio con MP sperimentale, mediante trapianto di cellule staminali neurali (NSCs).

La ricerca è frutto di una ventennale collaborazione tra il Laboratorio di Neurofarmacologia dell’Istituto “OASI” di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS), diretto dalla prof.ssa Marchetti, e il dr. Stefano Pluchino dell’Università di Cambridge (UK). Questo studio, disponibile online sulla prestigiosa rivista Stem Cell (Neural Stem Cell Grafts Promote Astroglia‐driven Neurorestoration in the Aged Parkinsonian Brain via Wnt/β‐catenin Signalling) , ha rivelato che le cellule staminali neurali trapiantate si integrano nel cervello senescente con MP sperimentale e differenziano in astrociti “benefici”, che favoriscono la rigenerazione dei neuroni dopaminergici (endogeni) e il ringiovanimento del cervello.

La MP è classicamente caratterizzata da progressiva degenerazione di neuroni nigrostriatali dopaminergici (DA), presenza di aggregati neuronali contenenti α-synucleina, e diffusa e persistente attivazione di astrociti e microglia responsabili di uno stato infiammatorio cerebrale cronico.

Esistono forme sporadiche e familiari di MP. Mentre le cause che portano alla perdita selettiva dei neuroni nigrostriatali restano tuttora oscure nella gran parte dei casi di MP sporadica, è riconosciuta una predisposizione genetica nelle rare (5%) forme familiari. A tutt'oggi si ritiene che la MP sia causata da una complessa interazione tra fattori genetici e fattori ambientali tra i quali l’invecchiamento del cervello e la neuroinfiammazione cronica rappresentano i principali fattori di rischio.

«Abbiamo osservato che sia gli astrociti derivati dalle cellule staminali neurali (NSCs) trapiantate, che quelli endogeni esprimevano la molecola Wnt1, nota per svolgere un ruolo primario nel controllare la via dopaminergica durante lo sviluppo del cervello, con un ruolo centrale nel controllo della neurogenenesi adulta e dell’infiammazione», spiega la prof.ssa Marchetti.

«Utilizzando diverse tecnologie e modelli sperimentali di co-culture astrociti-neuroni e astrociti-NSC, abbiamo identificato uno dei potenziali meccanismi molecolari orchestrati dalle cellule staminali neurali trapiantate a seguito del loro dialogo astrociti-neuroni, astrociti-NSCs, e astrociti-microglia, tramite l’espressione di Wnt1. Queste interazioni sinergiche determinano un sorprendente ripristino del pool di neuroni dopaminergici perduti con la lesione, e nel contempo, la sopravvivenza degli stessi neuroni riparati/rigenerati grazie ad un “ringiovanimento” del microambiente cerebrale. Avvalendoci di tools genetici sofisticati, abbiamo infine dimostrato il ruolo centrale del Wnt1 rilasciato dagli astrociti per la sopravvivenza, protezione e rigenerazione dei neuroni dopaminergici lesionati».

«Inoltre,  il nostro lavoro - aggiunge la docente -, conferma la sorprendente capacità di adattamento funzionale (plasticità) degli astrociti cerebrali quando opportunamente stimolati, e rappresenta una conferma delle nostre precedenti intuizioni sul potenziale straordinario di queste cellule.

Questa straordinaria capacità delle terapie con NSCs di riattivare astrociti e neuroni dopaminergici disfunzionali osservata nel nostro studio ci suggerisce una importante finestra terapeutica per programmare interventi di medicina rigenerativa nella MP, con l’obiettivo di proteggere/riparare i neuroni rimasti ed innescare meccanismi intrinseci di ristorazione delle funzioni perdute. Nell’insieme, i dati emersi da questo studio anticipano una nuova prospettiva nello sviluppo di terapie con NSC: sfruttare la loro capacità di attivare il pathway di segnale di Wnt1, ottenendo un  triplice effetto: neuroprotezione, rigenerazione ed immunomodulazione».

Questo lavoro è stato cofinanziato da: Italian Ministry of Health (RC-2013/2018); Italian Ministry of Research and University (MIUR, Bando Chance, University of Catania); The European Research Council (ERC) under the SWRC-2010-StG grant agreement n° 260511-SEM-SEM , The Evelyn Trust (RG 69865 to SP) and a core Support Grant from the Wellcome Trust and MRC to the Wellcome Trust–Medical Research Council Cambridge Stem Cell Institute.